大リーグ機構が実施する禁止薬物規定。アメリカ球界を揺るがす薬物問題を解決するため、2005年3月から機構側は禁止薬物規定を施行した。しかし、議会から他のスポーツに比べて処分が甘すぎるとの批判を受け、06年に新禁止薬物規定を実施。従来の規定を大幅に厳格化するもので、1回目の違反で50試合、2回目で100試合の出場停止処分となり、3回目で永久追放となる。また、各選手とも最低年2回のドーピング検査を受けるなどの規定も盛り込まれた。07年12月には薬物使用に関する調査報告書ミッチェル・レポート（元上院議員ジョージ・ミッチェル氏による調査）が公表され、ロジャー・クレメンス投手を含め89選手以上の使用疑惑が明らかになった。